Os cientistas estão preparando as bases para o tratamento de uma das doenças genéticas mais comuns em humanos. A pesquisa divulgada hoje destaca uma nova abordagem promissora para a síndrome de Down, também conhecida como trissomia 21.
Neurologistas do Beth Israel Deaconess Medical Center e da Harvard Medical School desenvolveram uma nova maneira de possivelmente reparar o erro genético responsável por causar a síndrome de Down, uma terceira cópia do 21º cromossomo. Usando uma versão modificada da técnica de edição genética CRISPR/Cas9, eles conseguiram silenciar essa cópia extra em um número substancial de células no laboratório. Embora seja apenas uma prova de conceito por enquanto, os pesquisadores estão esperançosos de que seu trabalho possa eventualmente levar ao primeiro tratamento genuíno para a doença genética.
“Essa abordagem supera um grande obstáculo”, disse o autor sênior do estudo, Volney Sheen, ao Gizmodo.
Uma nova abordagem
Síndrome de Down estima-se que ocorra em um em cada 700 nascimentos nos EUA. A condição geralmente ocorre por acaso, embora fatores como a idade materna avançada possam aumentar seu risco (a cópia extra geralmente vem do lado da mãe). A forma mais comum, responsável por 95% dos casos, faz com que a terceira cópia do cromossomo 21 apareça em todas as células; esta forma é chamada trissomia 21.
Não há cura para a síndrome de Down atualmente. Pode ser detectada no início da gravidez através do rastreio pré-natal, e muitas famílias optam por interromper a gravidez. As crianças nascidas com síndrome de Down sofrerão vários atrasos no desenvolvimento, deficiência intelectual leve a moderada e um risco maior de outros problemas de saúde, incluindo a doença de Alzheimer. Mesmo com o gerenciamento dessas questões, o expectativa de vida média de alguém com síndrome de Down hoje ainda tem cerca de 60 anos.
O tratamento mais eficaz para a síndrome de Down provavelmente envolveria desligar totalmente essa cópia extra, de acordo com Sheen. Acontece que já existem maneiras pelas quais nossos corpos podem fazer exatamente isso naturalmente.
“No desenvolvimento normal, um dos cromossomos X femininos sofre silenciamento em um processo chamado inativação do X. Este processo é controlado pelo transcrito específico inativo do X (XIST), um longo RNA não codificante”, explicou Sheen. E algumas pesquisas mostraram que você pode inserir XIST nas células de pessoas com síndrome de Down para silenciar a terceira cópia do cromossomo 21.
Por várias razões, porém, as tecnologias anteriores de edição de genes só conseguiram integrar o XIST numa pequena percentagem de células. E embora o CRISPR tenha se tornado um método amplamente utilizado para cortar DNA, normalmente não é muito bom para inserir novo material genético. Mas estes investigadores dizem que desenvolveram agora uma versão modificada do CRISPR/Cas9 que pode contornar alguns desses desafios, aumentando, por sua vez, enormemente a taxa de sucesso da integração do XIST.
Através de vários experimentos, a equipe descobriu que poderia integrar o XIST em cerca de 20% de 40% das linhas celulares com trissomia 21. Eles também descobriram que seu método afetava de forma confiável apenas uma cópia do cromossomo 21 (importante para limitar os efeitos colaterais) e que essa integração melhorada poderia silenciar parcialmente a expressão do cromossomo extra nas células.
“Nossas descobertas […] oferecer uma plataforma escalonável e direcionada para terapia cromossômica em [Down syndrome]”, escreveram eles em seu jornal, publicado Segunda-feira na revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Uma cura para a síndrome de Down?
Este estudo, por mais importante que seja, é realmente apenas o começo.
Serão necessárias mais pesquisas para tornar o tratamento baseado no XIST para a síndrome de Down uma realidade prática, admitem os autores do artigo. Estudos futuros também terão de confirmar que estas alterações não causarão efeitos perigosos fora do alvo, embora a equipa esteja esperançosa de que a sua abordagem não seja mais arriscada do que outras terapias CRISPR utilizadas em pessoas.
Mesmo um silenciamento parcial do cromossomo 21 extra de uma pessoa pode ser suficiente para mitigar os piores efeitos da síndrome de Down. E já houve alguns desenvolvimentos recentes promissores na área, segundo os pesquisadores. Outros estudos sugerido que uma seção muito menor do XIST pode ser usada para desligar cromossomos, por exemplo, o que deve facilitar a administração de qualquer terapia potencial às células cerebrais de uma pessoa.
A equipe já está avançando com estudos em ratos que tentarão descobrir o método de entrega ideal e o momento certo para a terapia. Eles também avaliarão a eficácia do tratamento na prevenção dos sintomas da síndrome de Down.
“O que aprendemos com esses estudos provavelmente ditará os próximos passos dados na progressão dos ensaios clínicos em humanos”, disse Sheen.
Com alguma sorte, o trabalho da equipe será recompensado e talvez um dia faça da síndrome de Down e de outras doenças cromossômicas uma coisa do passado.
